דור חדש של תרופות לטיפול בסכיזופרניה

כותב המאמר: פרופסור לאון גרינהאוס

מהם מנגנוני הפעולה של התרופות מהדור החדש לטיפול בסכיזופרניה? במה הן שונות ועדיפות על תרופות הדור הקודם?

הטיפול בסכיזופרניה מבוצע במספר רבדים – בהתאם לשלבים השונים של המחלה ונסיבות של המקרה:

1. טיפול בשלב ה’קריטי’ של הפסיכוזה.
2. טיפול ‘תחזוקה’ מתמשך שלאחר ‘ארגעת’ הפסיכוזה.
3. שיקולים והתאמת טיפול משולב תרופתי, רגשי, חינוכי, ושיקומי – בכל שלב.
4. התייחסות והדרכת משפחת המטופל להתנהלות במהלך הטיפול.

בכתבה זאת אתייחס לתרופות החדשות לטיפול בסכיזופרניה. כתבות אחרות באתר עוסקות בנושאים אחרים החשובים בטיפול של מחלת הסכיזופרניה.

ניתן למיין את התרופות לטיפול בסכיזופרניה במספר צורות:

1. לפי התאריך בו התרופות אושרו לשיווק: כאן, נוהגים לקטלג את התרופות על פי ‘דורות’: ‘דור ראשון’, ‘דור שני’ וכך הלאה. כיום אנחנו נמצאים בדור השלישי.
2. אופן הסיווג השני הוא על פי מנגנון הפעולה של התרופה: תרופות טיפיות שמשפיעות על הקולטן של דופמין D2 ותרופות א-טיפיות שפועלות על מנגנונים נוספים אחרים ובמיוחד על קולטן של סרוטונין 2.
3. הסיווג הנוסף – על פי ההשפעות הספציפית של התרופות על הקולטנים השונים במוח.

הדרך המדעית יותר מתייחסת ומסווגת את התרופות על פי ההשפעה של כל תרופה על המנגנונים הביולוגים במוח. במקביל, חשוב לסווג את התרופות גם על פי אופן השימוש (כיצד הן ‘ניתנות’) – האם דרך כדורים לבליעה (דרך פומית) או האם באמצעות זריקה לשריר

תרופות חדשות לסכיזופרניה

בחרתי להתייחס לתרופות החדשות לטיפול בסכיזופרניה על פי הדרך אשר התרופה ניתנת: ככדורים (דרך פומית) או דרך זריקה לשריר. בנוסף, אתייחס למנגנון הפעולה של כל תרופה ותרופה וגם ליתרונות/חיסרונות שלהן. תרופות הניתנות ככדורים לבליעה (דרך פומית) של הדור החדש לטיפול בסכיזופרניה

ברקספיפרזול-Brexpiprazole (רקסלטי-REXULTI).

הפעילות האנטי פסיכוטית של רקסלטי הינה תוצאה של השפעת התרופה על ויסות קולטני סרוטונין ודופמין. התרופה מזרזת את הפעילות של הקולטן של סרוטונין 1A ושל דופמין D2 . בנוסף היא נוגדת את פעילות הקולטנים 2A של סרוטונין והקולטנים הנוראדרנרגיים 2C/B1. מחקרים קליניים הראו שברקספיפרזול הינה תרופה יעילה בטיפול של סכיזופרניה. בארצות הברית רקסלטי אושרה על ידי ה FDA כטיפול לסכיזופרניה וכחיזוק לתרופות נוגדות דיכאון. אישור דומה התקבל בישראל ולאחרונה התרופה נכנסה לסל הבריאות של קופות החולים על שתי ההתוויות, סכיזופרניה וחיזוק של תרופות נוגדות דיכאון. התרופה ניתנת דרך פומית פעם אחת ביום. ניתן להשתמש ללא צורך ב’אכילה מראש’ (עם או בלי אוכל). המינון נע בין 1-4 מ”ג ליום, כאשר יש לווסת את המינון באופן הדרגתי. כך מקטינים את הסיכוי להופעת תופעות לוואי.

תופעות לוואי מוכרות של התרופה הן לרוב קלות ונעלמות עם השימוש. תופעות כגון סחרחורת, רעידות, עלייה בתיאבון ועלייה במשקל, אי שקט מוטורי, מדווחות בשיעורים נמוכים מאוד על ידי מטופלים. במידה ותופעות לוואי מופיעות יש להיוועץ עם הרופא המטפל. אנשים בגיל הגריאטרי רגישים יותר לתופעות לוואי של התרופה. מטופלים עם מבנה גנטי שגורם לפירוק איטי יותר של התרופה רגישים גם הם יותר לתופעות הלוואי. חשוב לדעת, תרופות המעכבות פירוק של תרופות אחרות עלולות לגרום לעלייה ברמת התרופה בדם ולהופעת תופעות לוואי. לכן, כאשר נוטלים ברקספיפרזול עם תרופות אחרות יש לבדוק את האינטראקציות האפשריות בין התרופות. השילוב עם אלכוהול או סמים אינו מומלץ. המטופל נדרש להתייעץ עם הרופא המטפל במידה והוא צורך קנאביס רפואי. לא קיימים מחקרים או ממצאים האם ברקספיפרזול הינה בטוחה במהלך תקופת ההיריון ובהנקה.

קריפרזין-cariprazine (ריאגילה-REAGILA).

קריפרזין הינה תרופה שפועלת ומשפיעה בו זמנית על מספר קולטנים במערכת העצבים המרכזית. הפעילות העיקרית של הקריפרזין במוח הינה השפעה אגוניסטית חלקית (מזרזת את הפעילות) בכל הקשור לקולטני דופמין – D2 ו D3 ושל קולטני סרוטונים 1A . בנוסף, השפעה אנטגוניסטית על קולטני סרוטונין A2.

קריפרזין אושרה על ידי ה FDA בארה”ב כחלק מהטיפול במחלת הסכיזופרניה, כטיפול למצבים מאניים מעורבים וכטיפול בתסמינים של דיכאון לסובלים ממאניה דיפרסיה. בישראל, משרד הבריאות אישר את הריאגילה לשימוש לטיפול בסכיזופרניה. לאחרונה ריאגילה נכנס לסל התרופות של קופות החולים לטיפול בסכיזופרניה. טרם התקבל אישור לטיפול בתרופה בתסמיני מאניה-דיפרסיה.

המינון של התרופה נע בין 1.5 ל-6 מיליגרם ליום. כאשר נוטלים כדורים של ריאגילה יחד עם תרופות אחרות יש להתייחס לאפשרות של אינטראקציות בין תרופתיות.

תופעות הלוואי השכיחות יותר (אבל עדיין בסבירות נמוכה) של קריפרזין כוללות אקטיזיה (תחושת אי-שקט וחוסר יכולת לעמוד או לשבת במקום אחד), נדודי שינה, בחילות, סחרחורת, חרדה ועצירות. בשונה לתרופות אחרות קריפרזין אינה נוטה לגרום לעלייה בתיאבון ובמשקל.

אין עדיין מספיק נתונים בנוגע להשפעה של קריפרזין על העובר או על פעוט יונק. לא ברור האם וכמה ריאגילה חודרת לחלב אם. לאור זאת ריאגילה לא מומלצת לשימוש לא בהריון ולא בהנקה.

השילוב עם אלכוהול או סמים לא מומלץ. על המטופל להתייעץ עם הרופא המטפל במידה והוא צורך קנאביס רפואי.

אילופרידון- Iloperidone (פנאפט-Fanapt)

הפעילות הנוירוביולית של אילופרידון דומה לזו של תרופות א-טיפיות אחרות והיא מתרכזת בפעילות אנטגוניסטית על קולטנים של דופמין D2 ושל סרוטונין 2. לכן, תרופה זאת לא שונה מהותית מתרופות אחרות בקבוצה. בנוסף, פנאפט חוסמת קולטני אלפא של המערכת הנוירו-אדרנרגית ובשל כך – עלולה לגרום לירידות בלחץ הדם.

פנאפט אושרה על ידי ה FDA בארה”ב ועל ידי משרד הבריאות בישראל כטיפול במחלת הסכיזופרניה במינון פומי שנע בין 12-24 מיליגרם ליום. יש להעלות באופן הדרגתי את המינון כדי למנוע מצבים של ירידת לחץ דם. כאשר נוטלים פאנפט עם תרופות אחרות יש להתייחס לאפשרות של אינטראקציות בין תרופתיות.

תופעות הלוואי השכיחות בעת השימוש באילופרידון כוללות: סחרחורת, יובש בפה, בחילות, עייפות, עלייה בקצב הלב. תופעות הלוואי של התרופה דומות לאלו של ריספרידון, לכן אפשר לזהות עלייה בפרולקטין בדם, הפרעות במחזור החודשי אצל נשים, והפרעות בתפקוד המיני.

לא קיימים מספיק נתונים בנוגע להשפעת הפנאפט על העובר או לגבי השאלה האם התרופה חודרת לחלב אם. לכן, היא אינה מומלצת לשימוש לא במהלך ההריון ולא בתקופת ההנקה.

השילוב עם אלכוהול או סמים לא מומלץ. על המטופל להתייעץ עם הרופא המטפל במידה והוא צורך קנאביס רפואי.

תרופות חדשות לטיפול בסכיזופרניה שאינן משווקות בישראל

נזכיר תרופות אלו רק בשם מאחר והן לא משווקות בישראל. ניתן לבצע יבוא אישי של תרופות אלו, אבל העלויות של יבוא אישי גבוהות.

ואלו הן התרופות החדשות הנוספות לטיפול בסכיזופרניה הקיימות בעולם:

לורזידון (לטודה-LATUDA)
אסנפין במדבקות (סקואדו SEQUADO)
אולנזפין-סמידורפן ליבלבי LYBALVI)
לומטפרון (קפליטה CAPLYTA )
פימבנסרין (נופלסיד NUPLAZID)

התרופות החדשות לטיפול בסכיזופרניה הניתנות באמצעות הזרקה ישירה לשריר

מחלת הסכיזופרניה הינה מחלה שנוטה להיות כרונית ולהופיע בגלים הכוללים ‘פסיכוזה פעילה’. המחלה מלווה את המטופלים שנים רבות ועלולה לפגוע באופן מהותי במהלך חייהם. הגלים החוזרים של המחלה קשורים לעיתים קרובות להפסקות בטיפול התרופתי. היענות נמוכה לטיפול היא אחד האתגרים החשובים בתהליך הטיפול של חולים הסובלים מסכיזופרניה. מחקרים רבים הוכיחו שטיפול באמצעות זריקה מסייע בטווח הארוך ליציבות המחלה ולהקטנת הגלים החוזרים של הפסיכוזה.

התרופות החדשות לטיפול בסכיזופרניה הניתנות דרך זריקה לשריר הן:

אריפיפרזול (אביליפי מאינטנה-ABILIFY MAINTENA)

אביליפי מאינטנה החלה להיות משווקת בישרל לפני מספר שנים אבל היא פחות מוכרת. מנגנון הפעולה של אביליפי מינטנה זהה למנגנון הפעולה של אריפיפרזול (אריפלי) הניתן בכדורים. אריפיפרזול פועל כאגוניסט חלקי (מחזק את הפעילות) של הקולטנים D2 ו סרוטונין A1. כמו כן, היא אנטגוניסט (מקטין פעילות) של הקולטן סרוטונין A2.

תחילת הטיפול באבילי מאינטנה (בזריקה לשריר) מצריך תקופת הסתגלות לאריפלי בכדורים. מומלץ לנסות אריפלי פומי במינון שאינו עולה על 30 מג’ ליום למשך 6 שבועות. אפשר להתחיל בהזרקת אבילי מאינטנה רק אחרי שתקופת ההסתגלות הסתיימה בהצלחה (שיפור בפסיכוזה) וללא תופעות לוואי מהותיות.

הזריקה ניתנת לשריר פעם בחודש. לאחר מתן הזריקה הראשונה מורידים בהדרגה את הטיפול הפומי באריפלי.

קיימים שני מינונים אפשריים בשימוש באבילי מאינטנה – 300 או 400 מיליגרם. ברוב המקרים, מטופלים שאובחנו כסובלים מסכיזופרניה נוטלים 400 מג’ בזריקה אחת לחודש.

המחקרים מלמדים שאבילי מאינטנה אינה גורמת למומי לידה, לכן היא נחשבת לתרופה שאפשר להשתמש בה במהלך ההריון. במינונים נמוכים (עד 15 מיליגרם ליום), נחשבת אריפיפרזול בטוחה בתקופת ההנקה. לכן, נשים שצורכות אביליפי מאינטנה חייבות לשקול מעבר לטיפול פומי (במינון יומי של עד 15 מיליגרם).

תופעות לוואי החשובות שעלולות להופיע במהלך השימוש של אביליפי מאינטנה הם: הפרעות שינה, כאבי ראש, תופעות של אי שקט, ותופעות אקסטרפירמידליות. שימוש ממושך של התרופה יכול להוביל לתופעת של פרקינסוניזם ושל דיסקינזיה. כאשר קיים חשד לתופועת אלו יש להיוועץ עם הרופא המטפל.

השילוב עם אלכוהול או סמים לא מומלץ. על המטופל להתייעץ עם הרופא המטפל במידה והוא צורך קנאביס רפואי.

פליפרידון- Paliperidone (טרביקטה-TREVICTA)

פליפרידון הינו מטבוליט של התרופה ריספרידון. חומר זה הינו המרכיב של תרופה פומית בשם איווגה. אותו חומר נמצא גם בזריקה שניתנת אחת לחודש, בשם קספליון (Xeplion). לאחרונה הושקה גם תרופה בשם טרביקטה (Trevicta) המכילה פליפרידון הניתנת בזריקה לשריר פעם בשלושה חודשים.

טרביקטה פועלת כאנטגוניסט של הקולטנים של דופנין D2 ושל סרוטונין A2. המשמעות היא, שהתרופה מקטינה את הפעילות של קולטנים אלו.

טרביקטה ניתנת רק אחרי שמצבו של המטופל השתפר והוא לא גילה תופעות לוואי משמעותיות לטיפול עם תרופת הפומית אינווגה או הזריקה קספליון.

המינונים של טרביקטה הם פי 3.5 לעומת המינון האחרון של קספליון. המינונים האפשריים של טרביקטה נעים בין 175, 263, 350, 525 מג’. יש לזכור שטרביקטה שורדת בגוף גם לאחר הפסקת הטיפול בה במשך מספר חודשים עד היעלמותה הסופית.

תופעות הלוואי של טרביקטה זהות לאלו של פליפרידון. הן כוללות תופעות אקסטרפירמידליות, עלייה בפרולקטין, הפרעות בתפקוד המיני, עלייה במשקל עייפות. ההשפעות לטווח ארוך המראות על עלייה בפרולקטין טרם נחקרו בצורה יסודית.

השימוש בטרביקטה בהריון או בזמן הנקה לא נחקר מספיק. יש לקחת בחשבון שהחומרים הפועלים בטרביקטה שורדים בגוף המשתמש במשך חודשים ארוכים. לפני מתן התרופה יש לדון עם נשים המועמדות לטיפול בקשר לתוכניות בנושא הריון והנקה.

לסיכום

יעילות התרופות לטיפול בסכיזופרניה גבוהה מאוד. השימוש בהן מסייע למטופלים לחזור לחיים איכותיים. היעילות ניכרת במיוחד בכל הקשור לסימפטומים חיוביים של המחלה. עבור הסימפטומים השליליים, שהם לעיתים קרובות מכשול לשיקום החולה, התרופות נוגדות פסיכוזה פחות יעילות. בכל מקרה, התרופות החדשות לטיפול בסכיזופרניה מקדמות את הטיפול במחלה שלב נוסף ומשמעותי.

ספרות תומכת:

Antipsychotics for negative and positive symptoms of schizophrenia: dose-response meta-analysis of randomized controlled acute phase trials. Sabe et al 2021