אנאפרניל – מרוניל

כותב המאמר: פרופסור לאון גרינהאוס

התרופה אנאפרניל הנמכרת גם בשם מרוניל (באנגלית Anafranil או Maronil) מכילה את החומר הפעיל קלומיפרמין (clomipramine). התרופה מאוד וותיקה אושרה לשימוש בחו”ל בתחילה שנות ה 70 של המאה הקודמת.

כתבה זאת מיועדת לתת רקע על השימוש הקליני של אנאפרניל. מאמר זה אינו תחליף להתייעצות מקיפה עם הרופא המטפל או לקריאת עלון למטופל שמופיע עם תרופה.

משפחה שאליה משתייך אנאפרניל ומהו מנגנון הפעולה של התרופה?

משתייך לקבוצת תרופות בשם “טריציקליים”. זאת הקבוצה הראשונה של תרופות נגד דיכאון יעילות שנכנסו לשוק. תרופות נוספות בקבוצה זאת כוללות אלטרול (ELATROL), דפרקסן (DEPREXAN), נורטילין (NORTYLIN) וג’ילקס (GILEX).

מנגנון הפעולה של התרופה רחב. התרופה משפיעה בו זמנית על מספר סוגי קולטנים במוח וגם בחלקים אחרים של הגוף. אנאפרניל מעכבת את הפעילות של קולטני סרוטונין, נוראפינפרין, אצטילכולין והיסטמין. ההשפעה המגוונת על קולטנים שונים מסבירה את הפעילות של התרופה במצבים הקליניים השונים אך גם את הפרופיל הרחב של תופעות הלוואי הנלוות לתרופה.

מה הם השימושים הקליניים של אנאפרניל?

התרופה יעילה במצבים קליניים של דיכאון, של OCD ושל הפרעת פאניקה. היא נחשבת למאוד יעילה קלינית אך כפי שנראה בהמשך, פרופיל תופעות הלוואי שלה רחב. לכן התרופה נשמרת למצבים אשר לא הגיבו מספיק טוב לטיפול הראשוני.

השימושים הקליניים המקובלים כוללים:

• דיכאון מג’ורי פעיל, לרוב בדיכאון שטרם הגיב לטיפול התרופתי (דיכאון עמיד)
• מניעת גלים חוזרים של דיכאון.
• גלים של דיכאון לסובלים ממאניה דפרסיה.
• מצבי דיכאון ממושכים (PERSISTENT DEPRESSIVE DISORDER)
• תסמונת טורדנית כפייתית-OCD.
• הפרעת פאניקה עם או בלי אגורפוביה.
• חרדה חברתית.
• הפרעת חרדה מוכללת.
• מצבים של דיכאון קליני שמלווה הפרעה פוסט טראומטית, OCD או הפרעת פאניקה.

איך משתמשים באנאפרניל?

• מומלץ ליטול את התרופה בהשגחה של רופא.
• התרופה ניתנת בטבליות דרך הפה פעם ביום בדרך כלל בשעות הבוקר. אם התרופה גורמת לישנוניות אפשר ליטול לפני השינה.
• מומלץ להעלות מינון באופן הדרגתית. מתחילים ב 25 מג’ וכל 5-7 ימים מעלים ב 25 מג’.
• במצבים של הפרעות פאניקה מומלץ להתחיל במינון נמוך יותר ולעלות בצורה הדרגתית יותר.
• התרופה מגיעה בטבליות של 25 ושל 75 מג’. (השיווק של טבליות 10 מג’ הוסק בישראל)

המינונים של התרופה משתנים לפי האבחנה הקלינית והסיבולת המטופל לתרופה:

• בדיכאון קליני עמיד לטיפול המינונים הם בין 75-300 מג’ ליום.
• בתסמונת OCD המינונים מגיעים ל 250-300 מג’ ליום.
• במצבי חרדה (חרדה כללית מוכללת והפרעת פניקה) מינונים עד 75-100 מג’ ליום.

ההשפעה הטיפולית של התרופה מורגשת בהדרגה תוך 2-4 שבועות אחרי תחילת הטיפול.
ההשפעה המקסימלית של התרופה מורגשת כ 4-8 שבועות אחרי תחילת הטיפול.
לרוב, יש להמשיך בטיפול בין 4-6 חודשים אחרי ההבראה. במקרים רבים הטיפול התרופתי נמשך תקופות ארוכות יותר, לעיתים שנים.

מומלץ להפסיק את הטיפול אחרי התייעצות עם רופא ובצורה מאוד הדרגתית.
יש לדווח לרופא המטפל במידה ומופיעות תופעות לוואי.
יש למסור לרופא המטפל רשימת תרופות נוספות שהאדם נוטל. כל ניתן לבדוק אינטראקציות בין תרופתיות.

חשוב לבצע מעקב רפואי ובדיקות דם כלליות אחרי תחילת הטיפול. המלצה זו חשובה במיוחד בגיל הגריאטרי עקב אפשרות ירידת רמת המלחים בדם.
מומלץ ליטול את הטיפול באופן סדיר מדי יום. אם מנה אחת נשכחת אין צורך להכפיל מינון למחרת.
לא מומלץ ליטול את התרופה ביחד עם אלכוהול או סמים

השימוש של אנאפרניל עם תרופות החוסמות את האנזים MAO אסור בהחלט. במקרים מיוחדים יכול הרופא המטפל להוסיף אנאפרניל לטיפול הקיים עם MAO.

יש להמתין 14 יום מהפסקת האנפרניל והתחלת טיפול עם תרופה מקבוצת ה MAOI.

מהן תופעות הלוואי של אנאפרניל?

עלייה הדרגתית במינון יכולה להקל על הופעת תופעות הלוואי. תופעות הלוואי נוטות להיחלש עם השימוש ולהיות נסבלות יותר. במאמר זה אני מתייחס לתופעות הלוואי השכיחות של התרופה. להבנה רחבה יותר יש לקרוא את העלון למטופל המצורף לתרופה.

ראשית אציין את תופעות הלוואי השכיחות (המופיעות מעל 10% המטופלים) של אנאפרניל:

• קשיים בראייה כמו ראייה מטושטשת, קושי להסתגל לראיית מרחקים, יובש ברירית העיניים.
• בחילות, הקאות, יובש בפה או עצירות
• סחרחורת, רעד או כאבי ראש
• קפיצות שרירים בגפיים
• צורך במתן שתן בלילות או עיכוב בהתחלת מתן שתן
• קשיים בתפקוד המיני
• הזעת יתר
• דופק מהיר

תופעות לוואי לפי מערכות גופניות השונות:

• במערכת העצבים המרכזית: ניתן לצפות בתופעות לוואי מנוגדות, מצד אחד עייפות וישנוניות ומצד שני אי שקט ואגיטציה. בנוסף’ הפרעות שינה, רעד קל, קפיצות של השרירים,החמרת פרכוסים בחולים עם אפילפסיה.
• שינויים בלחץ הדם. ירידות לחץ דם אורטוסטי (מעבר משכיבה לעמידה) יכולים להשפיע על איכות החיים ועל יכולת נהיגה. במיקרים קיצוניים האדם יכול להתעלף עקב נפילת לחץ דם בזמן עמידה.
• הפרעות בקצב הלב. מטופלים יכולים להתלונן על קצב לב מהיר במנוחה או בזמן פעילות פיזית
• שינויים בקרישיות הדם עקב הפעילות על סרוטונין בטסיות הדם. כתוצאה יכול לגרום לדימומים במקומות שונים בגוף ובמיוחד במערכת העיכול.
• הורדה של רמת הנתרן בגוף. תופעה זאת שכיחה יותר אצל מטופלים בגיל השלישי. חשוב לבצע מעקב בדיקות דם כלליות.
• תופעות במערכת העיכול שכיחות, במיוחד יובש בפה ועצירות.
• הגברת לחץ תוך עיני (גלאוקומה)
• עצירת שתן
• הזעות
• החמרה של דיכאון והופעת מחשבות אובדניות. לא ברור האם זאת תופעת לוואי או שינוי במהלך המחלה הבסיסית של דיכאון. על מטופלים לדווח למטפל מיידית אם קיימת החמרה במחשבות אובדניות.
• טשטוש ראייה ויובש בעיניים.
• מטופלים בגיל השלישי יכולים לדווח על בלבול קוגניטיבי.
• הפרעה בתפקודי כבד. שינויים בתפקודי הכבד. לכן יש לבצע בדיקות דם מעקב כחודש לאחר תחילת הטיפול ופעם בחצי שנה.
• עלייה במשקל.
• תופעה של רגישות לחשיפה לשמש. מומלץ לא לשהות בשמש בשעות של חום גבוה ולהשתמש באמצעי הגנה פיזית על העור (חולצות שרוול ארוך וכובע) קרם הגנה עם מקדם הגנה גבוה.
• בחולים המאובחנים כסובלים ממאניה דפרסיה שימוש באנאפרניל עם או בלי מייצב מצב רוח, יכול לגרום להופעת התקף מאניה או היפו-מאניה.
• תופעות לוואי במטופלים בגיל הגריאטרי: ההשפעות האנטי כולינרגיות של תרופות אלו גורמות יותר לחסימה של קולטים כולינרגיים. כל התופעות שהוזכרו לעיל שכיחות יותר בגיל זה.
• אזהרות:
  – נהיגה בזמן השימוש מותרת, אלא אם מופיעות הפרעות קוגניטיביות או ביציבות של הגוף. אזהרה זו חשובה במיוחד עבור מטופלים במקצועות רגישים כמו נהגי רכב ציבורי, נהגים ברכב כבד, מפעילי ציוד מכני כבד, נהגים עם רכב דו-גלגלי או קורקינטים.
  – שימוש יתר של אנאפרניל (OVERDOSE) מסכן חיים ויכול להוביל להפרעות קשות בקצב הלב או לפרכוסים. בכל מקרה של מינון יתר יש לפנות באופן מיידי לחדר מיון של בית חולים.

השפעת אנאפרניל על תפקוד מיני

התרופה שייכת לקבוצת התרופות הטריציקליות. תרופה זאת משפיעה על הרבה קולטנים במוח ולכן היא נמצאת בשימוש בטיפול של התסמונות שהזכרנו קודם. אנאפרניל נחשבת לתרופה מאוד יעילה אבל פרופיל תופעות הלוואי שלה, כולל השפעתה על התפקוד המיני, מגביל את השימוש בה. היא יכולה לגרום לאותם תופעות, באותה שכיחות, של תרופות SSRI אחרות. תופעות כמו חוסר חשק מיני, היעדר זיקפה או זיקפה לא עוצמתית, העדר ריגוש אצל האישה, היעדרות או החלשת האורגזמה הן תופעות שכיחות במיוחד במינונים גבוהים של התרופה.

במידה ותופעות לוואי בתפקוד המיני מופיעות מומלץ להמתין מספר שבועות, לעיתים קרובות תופעות לוואי אלו מתמתנות או חולפות במידה ולא חולפות יש לשקול צעדים דומים לאלו המוזכרים בכתבה על ציפרלקס.

איך מתמודדים עם תופעות לוואי של אנאפרניל?

תופעות לוואי של אנאפרניל שכיחות . לכן מאוד חשוב ליטול את התרופה לפי הנחיות הרופא ולעדכן את המטפל על תופעות שליליות של התרופה. יש לקחת בחשבון שתופעות הלוואי נוטות לחלוף או להיחלש עם מעבר הזמן.

מהן התופעות של הפסקה פתאומית של אנאפרניל?

לא מומלץ להפסיק באופן פתאומי את התרופה. הפסקה פתאומית יכולה להוביל לתופעות פיזיות ונפשיות מטרידות ולא נעימות. הסימפטומים של הפסקה פתאומית מופיעים כ- 24-72 שעות אחרי ההפסקה הפתאומית. כל הפסקה של התרופות, במיוחד אם נלקחו זמן רב, חייבת להיעשות באופן הדרגתי.

התופעות השכיחות אחרי הפסקה, במיוחד הפסקה פתאומית, הן תחושות פיזיות דומות לאלו של שפעת: חום, עייפות, הזעות, תחושה כללית לא טובה, כאבי שרירים, נזלת, שלשול, הפרעות שינה. במקרים קיצוניים אפשר לראות גם תגובות חרדה והיפו מניה (מצב רוח מרומם).

האם אנאפרניל גורם להופעה או החמרה של מחשבות אובדניות ולמעשים אובדניים?

בעלון למטופל רשומה אזהרה המציינת שתרופה זאת יכולה לגרום להופעה או החמרה של מחשבות אובדניות במיוחד אצל צעירים בני 18-25. אזהרה זאת נמצא בעלון למטופל של כל התרופות נוגדות דיכאון ולא רק באנאפרניל או מרנין. בעולם המקצועי קיים דיון נוקב סביב אותה אזהרה. המציאות הקלינית מראה שלמעשה תרופות אלו מקטינות את הסיכון האובדני והשימוש בתרופות אלו מונע במידה ניכרת התאבדויות.

האם אנאפרניל יכול לגרום לסינדרום סרוטונרגי?

תרופות הפועלות על קולטני סרוטונין עלולות להוביל להתפתחות של סינדרום סרוטונרגי. סינדרום זה הוא לא שכיח ומופיע כאשר נוטלים יותר מתרופה אחת המשפיעה על קולטני סרוטונין או כאשר נוטלים תרופה אחת במינון גבוה במיוחד. לדוגמא, נטילת אנאפרניל עם תרופות נוגדות כאב מסוג אופיאטיים או למשל נטילת שתי תרופות נוגדות דיכאון המשפיעות על קולטני סרוטונין.

התסמינים של סינדרום סרוטונרגי מתפתחים בהדרגה וכוללים החמרת סימפטומים של חרדה, דיכאון, מצבים של אי שקט, בלבול קוגניטיבי לרבות מצב של חוסר התמצאות, הזיות, דליריום ופרכוסים. במידה וסימפטומים אלו מופיעים יש לפנות לטיפול רפואי באופן מיידי.

האם אנאפרניל מגביל את היכולת התפקודית של המטופל?

לא מגביל את תפקוד המטופל. עם שיפור הדיכאון, הOCD או הפאניקה, התפקוד של המטופל משתפר בכל המובנים. חשוב לציין בפני המטופלים שהשיפור הקליני מופעי בין 2-4 שבועות מתחילת השימוש בתרופה והגעה למינון טיפולי.

מה מרגיש המטופל כאשר אנאפרניל מתחיל להשפיע?

המעבר ממצב של דיכאון, של OCD או של הפרעת פאניקה למצב רגיל הינו תהליך המתרחש בהדרגה. הסימנים הראשונים של שינוי הם חיצוניים, האדם מטפל בעצמו טוב יותר, אוכל וישן טוב יותר, ומתחיל להתייחס לסביבה. בהמשך האדם מרגיש הקלה בתחושות הפנימיות של דיכאון, חרדה או בעומס המחשבות המטרידות והפסימיות. כפי שצויין קודם השיפור הקליני מתרחש תוך 2-4 שבועות מהגעה למינון טיפולי. ההשפעה המקסימלית של התרופה מורגשת 4-12 שבועות אחרי תחילת הטיפול.

מהן האינטראקציות הבין תרופתיות של אנאפרניל?

האינטראקציות הרשומות בהמשך הם תמצית אינטראקציות של אנאפרניל. לרשימה מלאה יש לקרוא את העלון לצרכן המצורף לתרופה.

• לא מומלץ ליטול עם תרופות אחרות המעכבות פעילות אנזימטית של הכבד. תרופות מקבוצת ה SSRIs או SNRIs מעכבות את הפירוק של אנאפרניל בכבד ומעלות את רמת התרופה בדם.
• אינטראקציה עם תרופות המעכבות את הקליטה החוזרת של סרוטונין. תרופות כמו ציפרלקס (Cipralex) , פרוזאק, סרוקסט, פבוקסיל, סרטרלין, סימבלטה או וויאפקס, שפועלות על המערכת הסרוטונרגית, מגדילות את כמות הסרוטונין החופשי במוח. שימוש ביותר מתרופה אחת בו זמנית יכול להוביל להרעלת סרוטונין-סינדרום סרוטונרגי. סינדרום זה יכול להוביל למצב מסכן חיים.
• שימוש מקביל של אנאפרניל עם תרופות משתנות יכול להחמיר את הנטייה לאובדן מלחים.
• שילוב עם תרופה בשם נרדיל (Nardil) אסור. זאת אינטראקציה מסוכנת עקב הגברה פתולוגית של פעילות סרוטונין במוח. יש להפסיק אנאפרניל שבועיים לפני מתן נרדיל.
• שילוב של תרופות נגד לחץ דם או תרופות להפרעות קצב הלב יכול להוביל להגדלת או הקטנת השפעת תרופות אלו.
• שילוב של אלכוהול עם התרופה יכול להגדיל את השפעת האלכוהול. לא מומלץ לשתות אלכוהול בזמן נטילת אנאפרניל.
• תרופות עם השפעה אנטיכולינרגית (כמו דקינט, תרופות לטיפול בבעיות פרוסטטה) יכולות להחמיר תופעות אנטיכולינרגיות של אנאפרניל.
• תרופות לטיפול בפטרת יכולות להגדיל רמות בדם של אנאפרניל.
• יכול להגדיל השפעת תרופות המשפיעות על ההולכה העצבית בלב. מומלץ לבצע בדיקת ECG אחרי התחלת השימוש.
• מעכב את הפירוק של מדללי דם, לכן יש לבדוק את האינטראקציה בין תרופות אלו.

שימוש באנאפרניל בהריון והנקה

תקופת ההריון וההנקה הן תקופות רוויות סטרס וגם שמחה. דיכאון בזמנים אלו הינו תופעה נפוצה.
נשים ומטפלים מתמודדים עם השאלה של מתן טיפול תרופתי נוגד דיכאון וחרדה בתקופות אלו. הדילמה היא האם לקחת טיפול תרופתי שעלול לסכן את העובר או ליטול תרופות שיאזנו את דיכאון האם?

• התרופה מקבוצת סיכון C. קבוצת סיכון זאת אומרת שבעת הניסויים, בחיות מעבדה אבל לא בבני אדם, נצפו מומים בזמן מתן תרופות אלו. עדיף לא לקחת בטרימסטר הראשון של ההריון.
• התרופה עוברת לחלב אם. ההנקה אסורה בזמן שימוש בתרופה זאת.
• לקראת סוף ההריון יש לשקול הקטנת המינון כדי למנוע הופעת תסמיני גמילה אצל העובר. תסמונת הגמילה, במידה והיא מופיעה, קלה בדרך כלל. אחרי הלידה ניתן לחזור למינון הטיפולי של התרופה.

האם אנאפרניל גורם לעלייה במשקל?

עלייה במשקל הינה תופעה מוכרת בזמן השימוש. על המטופלים בתרופות אלו לשמור על דיאטה רגילה ולעדכן את הרופא המטפל במידה ויש הגדלה בתיאבון או עלייה במשקל.

סיכום

השימוש באנאפרניל כטיפול בדיכאון, תסמונת טורדנית כפייתית ותסמונת של הפרעת פאניקה עם או בלי אגורפוביה, מקובל ויעיל. תרופות אלו נכנסו לשוק העולמי לפני יותר מ 50 שנה ועדיין בשימוש קליני במיוחד במצבים עמידים לטיפול ראשוני אחר. פרופיל תופעות הלוואי מקשה על מתן ראשוני של התרופה.