לפונקס (LEPONEX)

כותב המאמר: פרופסור לאון גרינהאוס

לפונקס הינה תרופה נוגדת פסיכוזה המומלצת במצבים של סכיזופרניה עמידה לתרופות נוגדות פסיכוזה אחרות. התרופה מכילה חומר בשם קלוזפין (CLOZAPINE). אם הרופא המטפל יחשוב שלפונקס הינה תרופה המתאימה לך הוא יקדיש זמן להסברים על התוויות התרופה ועל תופעות הלוואי האפשריות שלה. שימוש בלפונקס דורש מעקב רפואי צמוד כפי שנציין בהמשך.

במאמר זה אתן סקירה כללית על התרופה ועל השימוש בה. המאמר לא מהווה תחליף להוראות של הרופא המטפל או להנחיות הרשומות בעלון למטופל המצורף לתרופה.

השימוש הקליני בלפונקס

לפונקס תרופה חשובה בטיפול של מצבים פסיכוטיים עמידים לטיפול, במצבים אלו יש לשקול טיפול.

ההתוויות המאושרות הן:

א. טיפול בסכיזופרניה עמידה לטיפול תרופתי.
– מצב פסיכוטי שנמשך למרות טיפול עם 2 או יותר תרופות נוגדות פסיכוזה.

ב. טיפול במחשבות אובדניות במהלך מחלה פסיכוטית.
– לפונקס אושר בסכיזופרניה או בהפרעה סכיזואפקטיבי מלווים מחשבות אובדניות או בעקבות ניסיון התאבדות.

יש שימושים נוספים ללפונקס שטרם אושרו על ידי משרד הבריאות אבל מקובלים בפרקטיקה הרפואית. שימושים אלו הם:

• טיפול של תופעות לוואי אקסטרפירמידליות (כמו תנועות בלתי רצוניות של הפה והלסת) המופיעות במהלך טיפול נוגד פסיכוזה. ללפונקס סיכוי נמוך יותר לגרימת תופעות אקסטרפירמידליות, לכן ניתן להשתמש בו כדי להקטין תופעות לוואי אלו.
• הפרעה ביפולרית עמידה לטיפול תרופתי. מחקרים רבים תומכים בשימוש של לפונקס במצב של מאניה עמידה לטיפול תרופתי. כמו כן, ניתן להשתמש בתרופה למניעת גלים חוזרים של המחלה הביפולרית.
• טיפול במצבים פסיכוטיים המופיעים במהלך מחלה נוירו-פסיכיאטרית של הגיל השלישי, מחלות כמו דמנציה או פרקינסון. יש לקחת בחשבון שקיימת אזהרה כללית לשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה במצבים של דמנציה.

איך פועל לפונקס?

התרופה משפיעה בו זמנית על מוליכים עצביים רבים במוח. תרופות של דור ראשון לטיפול בסכיזופרניה נקשרות במיוחד לקולטן של דופמין D2, לפונקס נקשר בו זמנית לקולטני D2 ולקולטני סרוטונין 5HT-2. לכן היא נקראת תרופה נוגדת פסיכוזה לא טיפוסית (אטיפית).

ההשפעות המרכזיות של לפונקס במוח הן:

• חסימת קולטני דופמין:
  חסימה של קולטני דופמין-D2: קולטני דופמין D2 ממוקמים באזורים רבים של המוח. לפונקס נקשר לקולטנים אלו בצורה יחסית רפה יותר מאשר תרופות נוגדות פסיכוזה אחרות. תכונה זאת מסבירה את מיעוט תופעות לוואי אקסטרפירמידליות של התרופה.
• חסימה של קולטני דופמין נוספים D1, D3, D4 ו D5.
• חסימת קולטנים היסטמינרגיים-H2 מובילה להשפעות קליניות כמו הקטנת חרדה, עידוד שינה והגדלת תיאבון ומשקל.
• חסימת קולטנים כולינרגיים M1 ו M3 גורמת ליובש בריריות, ראייה מטושטשת, עצירת שתן, עלייה בדופק והקטנה של הפרשת הורמון האינסולין. אנשים בגיל השלישי יכולים לחוות הפרעות בזיכרון ובהתמצאות.
• חסימת קולטני אלפא 1-2: חסימת קולטים אלו יכולה לגרום לעייפות, הירדמות, ירידה בלחץ הדם ועליה בדופק הלב.
• חסימת קולטני סרוטונין 5HT-1a, 5HT-2a, 5HT-2c 5HT-7.

ההשפעות על קולטני סרוטונין מובילות לתוצאות חשובות כמו:

• השפעה אנטי פסיכוטית
• שחרור דופמין באונה הקדמית של המוח, דבר שמוביל לשיפור קוגניטיבי ושיפור בסימנים שליליים של סכיזופרניה.
• עלייה משמעותית בתיאבון ובמשקל.
• השפעה נוגדת דיכאון ונוגדת חרדה.
• חסימת קולטני גאבה (GABA-1) המקטינה חרדה ואי שקט נפשי.

איך משתמשים בלפונקס?

• קלוזפין נמכר בישראל כלפונקס או לוזפין.
• מגיע בטבליות של 25 ו 100 מגי.
• מתחילים טיפול עם 12.5-25 מג׳ ליום. מעלים מינון בהדרגה. בשבוע הראשון של הטיפול מומלץ לא לעלות מעבר ל 75 מג’ ליום. בשבוע השני מומלץ לא לעלות במינון מעבר ל 150 מג’ ליום. מהשבוע השלישי מעלים מינון בהדרגה עד הטווח הטיפולי.
• המינון הטיפולי נקבע לפי התגובה הקלינית ולפי רמות התרופה בדם. מינונים רגילים של לפונקס נעים בין 250-600 מג’ ליום.
• נוטלים לפונקס לפני השינה.
• רצוי לבדוק את הרמה בדם של לפונקס שבוע אחרי שמגיעים למינון הטיפולי. הרמות המומלצות בדם הן בן 250-450 יחידות לליטר. תופעות הלוואי מחמירות עם רמות מעל 600 יחידות לליטר. רמות מעל 1000 יחידות לליטר נחשבות למסוכנות.
• לעיתים קרובות, בנוסף לרמה של לפונקס, מתקבלת תשובה על חומר בשם נורקלוזפין. חומר זה הוא תוצר של פירוק לפונקס על ידי הכבד. מבחינה קלינית התשובה הקובעת היא זו של רמת קלוזפין שהוא לפונקס.

הגישה הטיפולית של פרופסור גרינהאוס לטיפול עם לפונקס?

• לפני תחילת הטיפול לבצע בדיקות דם כלליות כולל ספירת דם, כימיה מורחבת של הדם, בדיקת הורמון בלוטת התריס ותרשים תפקוד הלב-ECG.
• רצוי לשקול את המטופל לפני תחילת הטיפול.
• למשך 18 שבועות יבצע המטופל ספירת דם מלאה מדי שבוע לפני קבלת מרשם לתרופה.
• המטופל מקבל מרשם שבועי עבור כמות הכדורים שעליו ליטול במהלך השבוע. רק אחרי 18 שבועות ניתן לרשום תרופות לחודש ימים.
• מדי חודש, במשך 4 החודשים הראשונים של הטיפול, יבצע המטופל תרשים פעילות הלב-ECG.
• המטופל יחזור על בדיקת ספירת דם מדי חודש במשך כל התקופה שהוא מקבל טיפול בלפונקס.
• רצוי לבצע בדיקות כימיה של הדם למעקב אחר תפקודי כבד, סוכר בדם, המוגלובין מסוכר ושומנים בדם פעם בחצי שנה.
• רצוי לוודא למטופל פעילות מעיים סדירה. כפי שנראה בתופעות הלוואי עצירות שכיחה בזמן הטיפול.
• רצוי לבצע מעקב משקל של המטופל.

מהן תופעות הלוואי של לפונקס?

שימוש בתרופה לטיפול בסכיזופרניה החל בשנות ה 70 של המאה הקודמת. התרופה הוצאה מהשוק אחרי שמטופלים במדינות צפון אירופה, נפטרו כתוצאה מירידה חדה בכדוריות לבנות בדם. התרופה חזרה לשימוש אחרי שיעילותה בטיפול בסכיזופרניה עמידה לטיפול הוכחה כיעילה. בנוסף, נמצאה שיטה לאבחון מוקדם של ההשפעות השליליות על ספירת הדם. שיטת מעקב חדשנית זאת, קובעת שב18 השבועות הראשונים של הטיפול יש לבצע ספירת דם לפני מתן מרשם חוזר של התרופה. ספירות חוזרות אלו מאפשרות גילוי וטיפול מוקדם של ירידה בכדוריות הלבנות.

תופעות לוואי של לפונקס שכיחות ומקשות על המטופלים. כ 40% מהמטופלים מפסיקים את הטיפול בשנתיים הראשונות של הטיפול. לעיתים קרובות רמות גבוהות בדם של לפונקס קשורת לחומרת תופעות הלוואי. לכן חשוב למדוד את רמת לפונקס בדם כחלק מהטיפול עם התרופה.

אלו תופעות הלוואי המשמעותיות של התרופה:

1. ירידה בספירה הלבנה.

• ניתן לצפות בירידה מתונה מאוד בכדוריות הדם הלבנות באחוז יחסית נמוך (3%) של המטופלים.
• במידה וכדוריות לבנות בשם נויטרופילים (neutrophils) יורדות מתחת ל 3000 יחידות, יש לבצע מעקב צמוד של ספירת הדם. ירידה זו מופיעה ב 0.5% מהמטופלים.
• אם הנויטרופילים יורדים מתחת ל 1500 יחידות (תופעה מאוד לא שכיחה) יש להפסיק טיפול עם לפונקס. תופעה זאת מסוכנת ודורשת מעקב צמוד.
• יש לקחת בחשבון שספירה לבנה נמוכה יכולה לאפיין אוכלוסיות של עדות המזרח (Benign ethnic neutropenia).

     2. שינויים בתפקוד הלב ולחץ הדם:

• דלקת שריר הלב (בשם מיוקרדיטיס) הינה תופעה לא שכיחה משנית לתהליך דלקתי אימונולוגי בגוף. ספירת דם שמראה עלייה חדה בכדוריות בשם אאוזינופילים מחשידה לתהליך דלקתי בשריר הלב.
• דופק לב מהיר.
• ירידת לחץ דם בזמן שינוי תנוחה.

• עלייה במשקל:
  עלייה משמעותית במשקל הינה אחת מתופעות הלוואי החשובות והמטרידות של התרופה. העלייה במשקל (במיוחד השמנה מרכזית הנקראת “השמנה בצורת תפוח”) יכולה להתלוות לסוכרת, יתר לחץ דם ועלייה בשומנים בדם. שילוב זה נקרא סינדרום מטבולי. סיבוכים של סינדרום מטבולי גורמים לתמותה מוקדמת של הסובלים מסכיזופרניה.

• השפעות על מערכת העיכול:
  לפונקס גורם להאטה במהירות התרוקנות הקיבה ולפעילות מעיים עצלה. השפעה זאת יכולה להוביל לתופעות של עצירות קשה (עד שיתוק המעיים) ולגסטרופרזיס (שיתוק קיבה). יש לעקוב מקרוב על פעילות המעיים ולא לאפשר עצירות של מעל 3 ימים.

• השפעות על מערכת העצבים המרכזית:
  עייפות ושינת יתר תלונות שכיחות של מטופלים בלפונקס.
• פרכוסים. תופעת לוואי נדירה מסוכנת של לפונקס, קשורה בדרך כלל לרמה גבוה בדם של התרופה.

• השפעות על העיניים והריריות:
  ללפונקס השפעה משמעותית על הריריות (יכול לגרום להזעות לילה וריור) ולעליית הלחץ התוך עיני (החמרת תופעה בשם גלאוקומה). ריור יתר יכול להוביל לכניסת רוק לריאות ולדלקת ריאות.
• כתוצאה משינה עמוקה יכולה להופיע תופעה של השתנה לא רצונית בזמן שינה (nocturnal enuresis).
• מטופלים עם סכיזופרניה יכולים לפתח סימפטומים חדשים של תסמונת כפייתית-OCD או לדווח על החמרה של תסמונת OCD קיימת.
• הבקרה על תחושות חום וקור בגוף יכולה להשתבש. מטופלים יכולים לדווח על תחושות חום או קור לא רגלים אצלם.
• שינויים בתפקודי כבד: עליות קלות של אנזימי כבד הינה תופעה נפוצה שלא דורשת שינוי בטיפול. תופעות חריגות יותר מופיעות כאשר מתפתחת תופעה של כבד שומני.

מהן האינטראקציות הבין תרופתיות של לפונקס?

לפונקס היא תרופה עם השפעות גופניות ונפשיות רבות. לפני תחילת הטיפול יש לבדוק, בעזרת הרופא המטפל, אינטראקציות בין תרופתיות אפשריות.

האינטראקציות החשובות הן:

• עם תרופות פסיכיאטריות אחרות כמו נוגדי דיכאון ונוגדי פסיכוזה.
• עם תרופות המשנות את רמת הפעילות של אנזימי כבד. לפונקס עובר פירוק על ידי אנזימי כבד, לכן, תרופות המעכבות את פירוקו (כמו פבוקסיל, אנטיביוטיקה מסוימות, תרופות נגד פטרת וגלולות נגד הריון) גורמות לעלייה בריכוז בדם של לפונקס. לעומת זאת, תרופות מזרזות את עבודת אנזימי הכבד (תרופה כמו טגרטול) גורמות לירידה בריכוז בדם של לפונקס.
• תרופות שיש בהן סיכון לגרום לירידה בריכוז כדוריות לבנות בדם (תרופה כמו טגרטול) אסורות.
• עישון גורם לזירוז הפירוק של התרופה ולירידת ריכוזו בדם. מטופלים עם סכיזופרניה נוטים לעישון יתר לכן חשוב לבדוק רמה בדם של התרופה. אם מטופל מפסיק לעשן בזמן הטיפול יש לבצע בדיקה של רמה בדם והתאמת מינון הטיפול.
• שימוש מוגזם בקפאין. שתייה מוגזמת של קפאין יכולה לגרום לעליית רמת לפונקס בדם.
• תרופות עם השפעה חזקה על הריריות ועל פעילות מערכת העיכול (לדוגמא, תרופות להגדלת הפרוסטטה) יכולות להחמיר את השפעת לפונקס על הריריות ועל פעילות המעיים.

שימוש בלפונקס בזמן הריון והנקה

מצבים פסיכוטיים שכיחים בנשים בגיל הפוריות. אמנם ידוע שהפוריות של חולות סכיזופרניה נמוכה מזו של נשים ללא פסיכוזה, חולות סכיזופרניה יולדות. לפונקס לא נחשבת לתרופה שגורמת למומי לידה (לא לפי ה FDA האמריקאי ולא לפי ארגון הבריאות האירופי). כן דווח על סיכון מוגבר לעליה משמעותית במשקל בזמן הריון ועל שכיחות גבוהה יותר של סוכרת הריונית.

תינוקות שנולדו לאימהות שנטלו לפונקס בזמן הריון, נוטים לסבול מטונוס שרירים נמוך, משונות דופק נמוכה ושכיחות גבוה יותר של פרכוסים.

נמצא בריכוז גבוה יחסית בחלב אם, לכן לא מומלץ להניק. אם האם נוטלת לפונקס בזמן הנקה, יש צורך למעקב ספירת דם אצל התינוק.

איך מתמודדים עם תופעות לוואי של לפונקס?

מטופל הנוטל את התרופה חייב לאזן בין יתרונות התרופה לבין תופעות הלוואי האפשריות שלה. מבחינה קלינית, לפונקס משפר את איכות החיים של המטופל בכל הנוגע לפסיכוזה ותפקוד יום יומי. מאידך, תופעות הלוואי של התרופה יכולות להגביל את המטופל במובנים רבים. כפי שתואר קודם.

שימוש בלפונקס דורש מעקב צמוד של המטופל במובנים הבאים:

• בדיקות דם תקופתיות וECG.
• התמודדות עם השמנה.
• הופעה של הפרשה מוגברת של רוק.
• תופעות של אובדן שליטה על השתן בזמן שינה.
• שינה מרובה ותחושות של לאות במשך היום.
• הופעת פרכוסים.

מהן התופעות של הפסקה פתאומית של לפונקס?

תופעות קליניות של הפסקת לפונקס הן שכיחות במיוחד אחרי הפסקות פתאומיות של התרופה. במידה והמטופל מעוניין להפסיק את השימוש, במיוחד אחרי שימוש ממושך (מעל שנתיים), יש לעשות זאת מאוד בהדרגה ולפרוס את ההפסקה למספר חודשים. סימפטומים של הפסקת לפונקס יכולים להופיע באחוזים גבוהים של המטופלים, במיוחד כאשר ההפסקה מתבצעת במהירות.

הסימפטומים של הפסקת הטיפול מתרכזים ב 4 קבוצות:

• החמרה של הפסיכוזה. הופעה חוזרת של הפרעות בחשיבה, של דלוזיות או של הלוצינציות
• סימפטומים סרוטונרגיים: אי שקט, הזעות, תגובות מוטורית של היפרטוניה
• סימפטומים כולינרגיים: בחילות, הקאות, בלבול, חוסר שינה, פרכוסים
• קטטוניה: מצב קליני מסוכן עם הפרעות בתנועה, התכנסות, חוסר תגובה לסביבה, חום.

האם לפונקס מחמיר אובדנות?

סיכון אובדני לאורך המחלה קיים אצל מטופלים עם מחלה פסיכיאטרית מורכבת. לפונקס הינה התרופה היחידה שקיבלה אישור לטיפול במצבים של מחלה פסיכוטית עם מחשבות אובדניות פעילות.

מה מרגיש המטופל כאשר לפונקס מתחיל להשפיע?

מטופלים המקבלים לפונקס סובלים בדרך ממחלה מורכבת המגבילה את תפקודם במישורים רבים. מטופלים אלו מתקשים לתפקד בעבודה, בלנהל אורך חיים רגיל, בקיום קשרים בין אישיים ויכולת ליצור קשרים קרובים. צורת החשיבה שלהם לא תקינה והדבר צובע את כל חייו של המטופל. כאשר לפונקס מקטין את הפרעות בחשיבה, את הלוצינציות, את הסימנים השליליים של המחלה ואת ההתנהגות השונה, המטופל מצליח לחדש קשרים ולעסוק בעבודות ברמות שונות.

סיכום

שימוש בתרופה בטיפול בסכיזופרניה עמידה ומחלה ביפולרית עמידה נחשב לטיפול מקובל ויעיל. השימוש דורש מעקב רפואי צמוד לאורך זמן רב. במאמר זה סקרנו את האספקטים החשובים יותר של השימוש בתרופה זאת. להבנה עמוקה יותר יש לקרוא את העלון למטופל המצורף לתרופה תוך התייעצות עם הרופא המטפל.