דיכאון עמיד

כותב המאמר: פרופסור לאון גרינהאוס

המושג דיכאון עמיד לטיפול, הנקרא באנגלית Treatment Resistant Depression-TRD, מתייחס למצבים קליניים של דיכאון שלא הגיבו לטיפול תרופתי. כפי שנראה, מצב זה שכיח ודורש התייחסות מקצועית מעמיקה. מאמר זה סוקר את ההיבטים השונים של דיכאון עמיד כולל שכיחות התופעה, דרכי אבחון, וכמובן הגישות הטיפוליות אשר עשויות לשפר את המצב הקליני ואת איכות החיים של המטופלים. המאמר מתייחס לממצאים חדשים בתחום הנוירוביולוגיה של דיכאון עמיד וכמו כן על שיטות טיפול מתקדמות שחלקן עדיין בשלבי ניסוי קליני.

איך מגדירים דיכאון עמיד לטיפול?

ניתן למצוא בספרות המקצועית הגדרות שונות לדיכאון עמיד.
ההגדרה המקובלת ביותר מאבחנת דיכאון עמיד כאשר:

• מטופלים ממלאים את הקריטריונים של דיכאון קליני
• מטופלים טופלו בלפחות שתי תרופות נוגדות דיכאון
• משך כל טיפול אנטי דיכאוני היה של לפחות 4-8 שבועות
• המינונים של התרופות היו בטווח הטיפולי

טייס ורוש (Thase and Rush) הציעו דרך נוספת להגדרת דיכאון עמיד וקבעו דרגות של עמידות לטיפול. דרגות העמידות של Thase ו Rush הן:

• דרגה “0”: טיפול עם מינון לא מתאים של התרופה
• דרגה “1”: חוסר תגובה קלינית לטיפול טוב עם תרופה נוגדת דיכאון אחת
• דרגה “2”: חוסר תגובה קלינית לטיפול טוב עם 2 תרופות נוגדות דיכאון
• דרגה “3”: כמו בדרגה 2, בתוספת חוסר תגובה לתרופות טרי-ציקליות (תרופות כמו אנאפרנין ונורטילין)
• דרגה “4”: כמו בדרגה 3, בתוספת עמידות לטיפול עם תרופה מקבוצת ה MAOI
• דרגה “5”: כמו בדרגה 4, בתוספת חוסר תגובה לטיפול ב ECT דו-צדדי.

בשנים האחרונות הגדרות אלו הורחבו כדי לכלול בדרגה 5 גם חוסר תגובה לטיפולים חדשניים כמו טיפול בגרייה מגנטית וטיפול בקטמין או באסקטמין.

מהי השכיחות של דיכאון עמיד לטיפול?

דיכאון קליני הינו אחד התופעות הפסיכיאטריות השכיחות ביותר. ידוע שהשכיחות השנתית של דיכאון מגיעה ל- 5-10% מהאוכלוסייה והשכיחות לאורך החיים מגיעה ל 10-15% מהאוכלוסייה. דיכאון קליני יכול להופיע בכל הגילאים ולעיתים קרובות בשילוב עם מחלות גופניות אחרות. יש לזכור שמטופלים הסובלים מדיכאון קליני ובמיוחד מדיכאון עמיד לטיפול, מרגישים כאב נפשי עז, מתקשים לחזור לעבודה ולחיים רגילים עם המשפחה ועם עצמם.

מחקר שבוצע בארה”ב לפני כ- 20 שנה בשם STAR*D, בדק את התגובה לטיפול נוגד דיכאון באוכלוסייה של מטופלים עם דיכאון קליני שפנו למסגרות טיפול קהילתיות (לא באשפוז). המחקר ארך כ 14 חודשים וכלל שימוש בעד 4 טיפולים שונים לדיכאון, כולל טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT).

תוצאות המחקר הראו

• רק 67% מסך כל המטופלים הגיבו עם שיפור קליני משמעותי (לארבעת הגישות הטיפוליות)
• תוצאות אלו מדגישות שמכל 3 מטופלים עם דיכאון יהיה מקרה אחד של דיכאון עמיד לטיפול
• התגובה לטיפול הראשוני הייתה נמוכה, בסביבות 35-40%
• רוב המטופלים נזקקים ליותר מניסיון תרופתי אחד כדי להתגבר על הדיכאון

מה הם המאפיינים של דיכאון עמיד לטיפול

הסימפטומים של דיכאון עמיד לא שונים מאלו של כל דיכאון קליני אבל בדרך כלל הם חמורים יותר. (ראה כתבה על דיכאון קליני באתר). השכיחות של דיכאון עמיד גבוהה יותר כאשר המאפיינים הבאים קיימים:

• מאפיינים הקשורים להתפתחות של המטופל.
  – מחקרים רבים מראים קשר הדוק בין דיכאון עמיד ובין היסטוריה אישית של:
  – טראומה, כולל טראומה פסיכולוגית, פיזית או מינית
  – מצבי הזנחה בילדות
  – מחלות קשות בילדות
• מאפיינים הקשורים לאישיות המטופל.
  – מטופלים עם דיכאון קליני סובלים גם מהפרעות אישיות, הפרעות כמו:
  – הפרעת אישיות תלותית
  – הפרעת אישיות נרציסטית
  – הפרעת אישיות גבולית
• קומורבידיות עם אבחנות פסיכיאטריות נוספות כמו:
  – הפרעות חרדה, OCD
  – הפרעות אכילה
  – התמכרויות
  – תסמונת של PTSD מורכב
• מאפיינים קליניים של הדיכאון שיכולים לנבא תגובה פחות טובה לטיפול. סימפטומים כמו:
  – דיכאון קליני חמור ממושך
  – צורך באשפוז פסיכיאטרי
  – תופעות לוואי למספר תרופות
  – הפסקות לא מתוכננות בטיפול
  – תגובה חלקית לטיפול יכולה לנבא חזרה מהירה של סימפטומים של דיכאון
  – נוכחות של מחשבות אובדניות או מעשים אובדניים
  – אבחנה של פסיכוזה במהלך הדיכאון
  – תדירות גבוהה של גלי דיכאון בעבר
  – יותר סימפטומים של חרדה ושל חוסר הנאה (אנהדוניה)
  – גיל צעיר של התחלת הדיכאון
  – הופעה סימולטנית של דיכאון ומחלות גופניות פנימיות ונוירולוגיות

מצבים של אבחון לא נכון, שגוי, של דיכאון עמיד

אבחון שגוי של דיכאון עמיד שכיח יותר כאשר קיימים מצבים כמו:

המצבים הפסיכיאטרים:

• שימוש לא יעיל של התרופה האנטי דיכאונית עקב מינון חסר של התרופה או הפסקות לא מתוכננות בטיפול. זה דומה למצב בו המטופל נוטל מינון חסר של אנטיביוטיקה והזיהום לא משתפר.
• עקב מניעים פסיכולוגיים ותפיסות לא נכונות לגבי טיפול פסיכיאטרי. תפיסות כמו “לקחת פחות תרופות זה טוב יותר” או “חברים אמרו לי שהמינון גבוה מידי” או “כל כך הרבה תרופות פוגעות במוח” יכולות להוביל לטיפול לקוי של הדיכאון. בעקבות תפיסות אלו, המטופל עלול ליטול מינון חסר של התרופה או לשכוח לקחת את המינון המומלץ.
• תופעות לוואי לטיפול. תופעות לוואי, במיוחד במערכת העיכול או בתפקוד המיני, יכולות לעודד אי לקיחה של התרופה.
• מטופלים יכולים להגזים במינון של תרופות נוספות שהם נוטלים, לדוגמא נטילה מוגזמת של תרופות הרגעה או תרופות ממריצות.
• מטופלים יכולים להשתמש במקביל לטיפול התרופתי, בסמים או באלכוהול בצורה הפוגעת בטיפול בדיכאון.
• מטופלים יכולים להפסיק את הטיפול על דעת עצמם בסמוך לשיפור הקליני הראשוני, דבר שיכול לגרום לחזרה של הדיכאון ולפיתוח עמידות לטיפול. על המטפל להסביר למטופלים את החשיבות להמשיך בטיפול למרות שקיים שיפור קליני.

מצבים רפואיים או נוירולוגיים אחרים שיכולים להטעות באבחון:

שינויים במצב הרוח ובתפקוד שכיחים במחלות רבות, דבר זה עלול להטעות את האבחון לכיוון דיכאון ולא למחלה הראשית ממנה סובל המטופל. יש מצבים קליניים המחמירים את הדיכאון וגורמים לחוסר תגובה לטיפול. במקרים אלו קיים צורך לטיפול מקביל לשני המצבים הקליניים. יש לזכור שמטופלים עם דיכאון יכולים להזניח את הטיפול של הדיכאון וגם את הטיפול של המצב הרפואי המתלווה לדיכאון. בכל מקרה של דיכאון עמיד לטיפול יש לוודא, דרך ביצוע של בדיקות מתאימות, כולל בדיקות דם ושתן והדמיה מוחית, שלא קיים מצב גופני לא מאובחן.

המצבים השכיחים ביותר הם:

• מחלות אנדוקריניות (של הבלוטות)
  – סוכרת, במיוחד סוכרת לא מאוזנת
  – יתר פעילות או תת פעילות של בלוטת התריס
  – מצבים של גידולים אנדוקריניים הגורמים לעלייה בפרולקטין
  – שימוש בתרופות למניעת הריון או תרופות עם אסטרוגן

 

• מחלות נוירולוגיות. לעיתים קרובות סימפטומים של דיכאון מתלווים למחלות נוירולוגיות ופסיכוגריאטריות.
  – גידולים במוח
  – מחלת פרקינסון
  – מחלת הונטינגטון
  – זיהומים במערכת העצבים המרכזית
  – שבץ מוחי
  – שיקום נוירולוגי מסיבות שונות
  – מצבים של שיטיון (דמנציה)
  – פיברומיאלגיה
  – אפילפסיה

 

• דיכאון משני למחלות כלליות או כירורגיות
  – טיפול כימותרפי
  – מצב לאחר התקפי לב
  – מצבי שיקום למחלות קשות
  – מצב לאחר טראומה פיזית
  – זיהומים כמו מונונוקלאוזיס

מדוע מטופלים לא מגיבים לטיפול התרופתי?

תרופות נוגדות דיכאון פועלות על מוליכים כימיים של המוח ודרכם על הפעילות החשמלית של המוח. פעילות חשמלית זו אחראית לקומוניקציה העצבית בין האזורים השונים של המוח. פעולות שונות דורשות אינטגרציה בין אזורים מוחיים רבים כמו אזורים מוטוריים, אזורים של זיכרון, אזורים של חשיבה, אזורים של דיבור ועוד. אינטגרציה תפקודית זאת מתבצעת אלפי פעמים במשך יממה. חולים עם דיכאון מתקשים לבצע פעילות אינטגרטיבית זאת. כאשר הטיפול האנטי דיכאוני מצליח, היכולות האישיות מתחדשות והמטופל חוזר לתפקוד תקין.

הסיבות לדיכאון עדיין לא ידועות. ממצאים רבים מצביעים על כך שדיכאון הינו משני ל:

• הפרעות במוליכים עצביים (סרוטונין, נוראפינפרין, דופמין וגלוטמט)
• שינויים בהולכה החשמלית במוח
• שיבושים ביכולת לאינטגרציה בין האזורים השונים של המוח.

בשנים האחרונות מתפתחים טיפולים המבוססים על ממצאים של הדמיה מוחית מתקדמת. טיפולים אלו משפרים את התפקוד של רשתות תאי עצב במוח. טיפולים אלו נקראים טיפולי נוירו-מודולציה. הם משפרים את האינטגרציה בין אזורים מוחיים שונים. טיפולים אלו כוללים:

• טיפול בגרייה מגנטית (TMS ו TBS)
• טיפול בגרייה חשמלית עדינה (tDCS)
• טיפול המבוסס על קרני אור או קרני לייזר
• טיפול בגלי אולטרסאונד

טיפולים ב TMS, TBS ו tDCS מתבצעים בישראל. הטיפולים הנוספים עדיין נבדקים במעבדות מחקר.

המהפכה הגנטית מגיעה בהדרגה לפסיכיאטריה ומוסיפה ידיעות רבות בתחום של תפקוד מוחי בדיכאון ובדיכאון עמיד. מחקרים גנטיים מראים קשר בין מצבי דיכאון לבין תפקוד גנים במוח האדם. גנים הקשורים לקליטה החוזרת של סרוטונין או של נוראפינפרין בתאי עצב וגנים הקשורים לחומר הנקרא BDNF, נמצאו כאחראיים ישירים או עקיפים למצבי דיכאון.

שיטת אבחון גנטית חדשה, המבוססת על מיפוי כל הגנום של האדם (אבחון בשם GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES-GWAS), משווה בין המבנה הגנטי של הסובלים מדיכאון (וגם ממצבים רפואיים אחרים) לבין זה של אנשים בריאים. השוואה זאת מאפשרת לזהות הבדלים במצבים שונים של חולי ונותנת ציון בשם POLYGENIC RISK SCORE) PRS). עדיין לא ניתן לאבחן דיכאון ישירות דרך ה PRS, אבל בעזרתו ניתן לשייך חוסר תגובה קלינית (כמו דיכאון עמיד) לפרופיל גנטי מסוים.
בעתיד הקרוב נוכל ליישם את שיטת ה PRS בתהליך האבחון של דיכאון. חולים עם פרופיל PRS שמתאים לדיכאון עמיד יוכלו לקבל טיפול אינטנסיבי יותר כבר מתחילת הטיפול.

מהן ההשלכות של דיכאון עמיד?

השלכות דיכאון עמיד מורגשות בכל תחומי החיים, ממצב נפשי-פסיכיאטרי, דרך כל הקשת הרגשית והתפקודית של האדם. הדיכאון העמיד גורם לסבל נפשי רב.

• השפעות בתחום הפסיכיאטרי: ההשפעות הפסיכיאטריות של דיכאון עמיד הן רבות ומשתנות לפי חומרת הדיכאון ומשכו. כאשר הדיכאון הוא ממושך וחמור, הסבל הנפשי והפגיעה התפקודית הן מקסימליות. תחומי חיים חשובים כמו הנאה, שינה, אכילה, יחסי מין, קרבה לאנשים, יצירתיות, זיכרון וחדות מנטלית, כולם מושפעים לרעה עקב דיכאון. מחשבות אובדניות, מעשים אובדניים, אובדנות ופגיעות עצמיות שכיחות יותר אצל הסובלים מדיכאון עמיד.
• השפעה רגשית: חולים עם דיכאון עמיד מדברים רבות על הסבל הפסיכולוגי שהם חשים. מחקרים מציינים מושג של “כאב נפשי עז”, מושג מאוד שכיח בדיכאון עמיד. הטווח הרגשי של אדם שנמצא בדיכאון עמיד מצטמצם ומורגש על ידי המטופלים וסביבתם. דברים כמו לצחוק, לאהוב ולפעמים אפילו לבכות, הופכים לנדירים אצל האדם הסובל מדיכאון עמיד. עם שיפור הדיכאון הרגשות חוזרים לנורמה.
• פגיעה תפקודית: אדם הסובל מדיכאון עמיד מתקשה בכל תחומי החיים. לעיתים קרובות הוא מפסיק לעבוד ולא יכול לאגור כוח לחפש עבודה חדשה. אובדן פרנסה יכול לפגוע אנושות ביכולת הכלכלית של האדם ומשפחתו. ילדים או הורים מרגישים את חוסר החיבור של המטופל וההשקעה בו דורשת מאמץ רב.
• איכות חיים: מהתיאור של הנקודות הקודמות אפשר להבין שמדדי איכות החיים מאוד נפגעים במצבים של דיכאון קשה ובמיוחד בדיכאון עמיד לטיפול. נישואים יכולים לא להחזיק מעמד – יש לא מעט זוגות שנפרדים בגלל העומס הרגשי הרב הנובע מהדיכאון.

יש לומר שטיפול מוצלח בדיכאון העמיד מוביל לשינויים דרסטיים בסימפטומים ובתפיסת החיים של אנשים הסובלים ממנו. לא מעט פעמים אני שומע ממטופליי ומשפחותיהם על השינוי המהותי שחל במטופל בעקבות השיפור הקליני. יש לקוות שעם התפתחות המדע בפסיכיאטריה נוכל לעזור ליותר מטופלים לחזור למצבם התקין.

דרכי טיפול בדיכאון עמיד

קיימות שיטות רבות לטיפול בדיכאון עמיד. מומלץ לפנות לפסיכיאטר מומחה לטיפול בדיכאון עמיד מאחר והשיטות לטיפול הולכות ומתרבות ויש צורך במומחיות בתחום.

האפשרויות לטיפול בדיכאון עמיד הן רבות ומתבססות על מסלולי טיפול שונים, ואלו הן:

מסלול תרופתי:

• שילובים של נוגדי דיכאון עם תרופות נוספות: הפסיכיאטר המומחה ישלב בין תרופות מקבוצת שונות כמו חוסמי הקליטה החוזרת של סרוטונין (SSRI), חוסמי הקליטה החוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRI), תרופות טריציקליות, מירו, וולבוטרין, ברינטליקס, חוסמי MAO וקבוצות אחרות.
• אוגמנטציה של טיפול נוגד דיכאון:
  – שילובים של נוגדי פסיכוזה-תרופות החוסמות קולטני דופמין- עם נוגדי דיכאון. שילוב של תרופות נוגדות פסיכוזה עם תרופות נוגדות דיכאון מאוד מקובל במצב של דיכאון עמיד לטיפול.
  – תרופות נוספות: ניתן לחזק את הפעילות של תרופות נוגדות דיכאון עם תרופות נוספות, ביניהן ליתיום, הורמון של בלוטת התריס, סיפרול וממוקס. אפשר לקרוא על תרופות אלו במאמר על טיפול בדיכאון שנמצא באתר.

מסלול פסיכותרפי:

טיפול בשיחות פסיכותרפיה מאוד יכול לסייע להקטנת החרדה, הפחד מהעתיד וההפרעה התפקודית בדיכאון עמיד. מטופלים ומשפחותיהם מגיבים טוב לגישה אנושית ותומכת בזמנים הלא קלים שעוברים. הגישות הנפוצות הן:

• CBT: קושרת בין מחשבות ורגשות ומנסה לפתח סדר יום עבור המטופל
• גישות משולבות: כמו טיפול דינמי, דמיון מודרך, מיינדפולנס, ועוד

טיפולים מתקדמים בדיכאון עמיד:

במהלך 20 השנים האחרונות מתפתחות שיטות טיפול המשפיעות ישירות על תפקוד המוח והן מבוססות על אבחון בעזרת הדמיה מוחית (MRI תפקודי) ומדידה של הגלים החשמליים של המוח (EEG). חלק מהשיטות (גרייה בעזרת גלי אולטרסאונד, גרייה בעזרת קרני אור, גרייה בעזרת קרני לייזר ופוטו ביומודולציה) עדיין לא אושרו לשימוש קליני שוטף. לעומת זאת, טיפול בגרייה מגנטית (TMS ו TBS), טיפול בגרייה חשמלית עדינה (tDCS), טיפול בעירויי קטמין, במשאף אסקטמין וטיפול ב ECT אושרו על ידי משרד הבריאות בישראל ונמצאים בשימוש שוטף במקרים של דיכאון עמיד.

• תרופות חדשות: בשנים האחרונות נכנסו לשוק תרופות הפועלות על קולטנים נוספים במוח, במיוחד על קולטנים של חומר בשם גלוטמט (GLUTAMATE). התרופות בשם KETAMINE הניתנת בעירוי, ו ESKETAMINE הניתנת דרך משאף מקובלות בטיפול של דיכאון עמיד. שתי תרופות אלו בעלות השפעה דיסוציאטיבית (משנה תודעה) ונמצאות היום בשימוש נרחב. תרופה בשם ,AUVELITY הניתנת ככדור, פועלת על קולטני גלוטמט בצורה דומה לקטמין ואסקטמין. תרופה זאת אינה משווקת בישראל, ניתן להשיג אותה (בעלות גבוה) דרך הזמנה מחו”ל. לאחרונה פורסם מאמר מקיף המשווה בין טיפול בעירוי קטמין וטיפול ECT בחולים עם דיכאון עמיד. מחקר זה הראה יעילות גדולה יותר של הטיפול בקטמין במטופלים לא מאושפזים עם דיכאון עמיד. מחקר זה פורץ דרך ונותן מסלול טיפולי נוסף לחולים הסובלים מדיכאון עמיד לטיפול.

• טיפול בנזעי חשמל (ECT): טיפול ב ECT מקובל כטיפול במצבים של דיכאון עמיד. טיפול בנזעי חשמל נחשב ליעיל יותר בדיכאון עמיד. סיכויי ההצלחה של הטיפול גבוהים וניתן לבצע טיפול מניעתי לפרקי זמן שונים.

• טיפול בגרייה חשמלית עדינה (tDCS ו tACS): שיטות אלו נחשבות לעדינות יותר ואף ניתנות לביצוע בבית המטופל. הן נבדקו במיוחד בדיכאון רגיל ופחות בדיכאון עמיד לטיפול. הן שיטות עם מעט תופעות לוואי וקלות ליישום, לכן יש סיכוי שיכנסו לטיפול השוטף של דיכאון עמיד.

• טיפול בגרייה מגנטית (TBS ו TMS): כבר מעל עשור שטיפולים בעזרת גרייה מגנטית אושרו על ידי ה FDA בארה”ב ועל ידי משרד הבריאות בישראל כטיפול בדיכאון עמיד. סיכויי הצלחה הן בסביבות 50-60% במיוחד כאשר הטיפול משולב עם טיפול תרופתי אנטי דיכאוני.

עבודה מחקרית שפורסמה לאחרונה השוותה בין מטופלים עם דיכאון עמיד במספר טיפולים:

• החלפת התרופה לתרופה נוגדת דיכאון אחרת
• אוגמנטציה עם ליתיום
• תגובה החוסמת קולטני דופמין (אנטי פסיכוטית)
• טיפול בגרייה מגנטית (TMS) לאזור הקדמי השמאלי של המוח.

ממצאי המחקר הראו בצורה ברורה שהטיפול בגרייה מגנטית (TMS) יעיל יותר מאשר החלפה או אוגמנטציה של תרופות. ה TMS היה יעיל יותר במטופלים שסבלו מתופעות של חרדה ושל חוסר הנאה (אנהדוניה).

הגישה של פרופסור גרינהאוס לטיפול בדיכאון עמיד לטיפול

פרופסור גרינהאוס מוכר כמומחה בעל שם עולמי בטיפול של דיכאון עמיד. הגישה האישית שלו למטופל מתחילה כבר מההגדרה של המילה דיכאון עמיד. מטופלים רבים מדווחים שהביטוי “דיכאון עמיד” מגביר את תחושות הייאוש וחוסר התקווה שהם חשים. לכן, פרופסור גרינהאוס מעדיף להתייחס למצב קליני זה כ”דיכאון שטרם הגיב לטיפול”. על ידי שינוי בהגדרה הוא מנסה להעביר מסר של תקווה למטופלים באומרו “שלא כלו הדרכים לטיפול בדיכאון שלך”.

השיטה של פרופסור גרינהאוס כוללת אבחון קליני מדויק, לקיחת היסטוריה טיפולית מדוקדקת ומתן טיפולים מתאימים וחדשניים. בעזרת בירור גופני הוא מדייק את האבחנה וממפה מקרים עם דיכאון עמיד שגוי. פרופסור גרינהאוס מכליל בעבודה האבחונית דיווח של בני משפחה על מצב המטופל.

הוא מציין בפני מטופליו את החשיבות להשאר במעקב צמוד איתו ולדווח על התקדמות הטיפול או על תופעות לוואי של הטיפול. דרך הודעות מייל, ווטסאפ או טלפון הוא נגיש למטופלים. פרופסור גרינהאוס תומך ברעיון של רפואה אלקטרונית ומקיים באופן שוטף שיחות עם מטופלים בעזרת מחשב. פרופסור גרינהאוס הוא בין מייסדי הטיפול בנוירו מודולציה בישראל. ניסיונו בטיפול ECT, טיפול בגרייה מגנטית וטיפול בעירויי קטמין הוא רב. הוא מתאים את המלצותיו באופן אישי לפי מצב המטופלים.

פרופסור גרינהאוס מסביר למטופליו את עמדתו בשאלה של דיכאון עמיד לטיפול. לדבריו לא מדובר במצבים של דיכאון עמיד אלא במצבים של דיכאון שטרם הגיב לטיפול. עם סבלנות ומקצועיות ניתן למצוא טיפולים מתאימים שיעזרו למטופלים להתגבר על הסבל הנפשי העז של הדיכאון שטרם הגיב לטיפול.

ספרות:

1. The Potential of Polygenic Risk Scores to Predict Antidepressant Treatment Response in Major Depression: A Systematic Review. Journal of Affective Disorders 2022. Journal of Affective Disorders 2022
2. Novel drug developmental strategies for treatment-resistant depression
   British Jourמal of Pharmacology 2021
3. New and emerging treatments for major depressive disorder. British Medical Journal 2024
4. Kaplan and Sadock Synopsis of Psychiatry 12th edition 2022
5. rTMS as a Next Step in Antidepressant Nonresponders: A Randomized Comparison With Current Antidepressant Treatment Approaches. American Journal of Psychiatry 2024